黄荷凤院士：我国出生缺陷的防控现状、进展与挑战

黄荷凤院士：我国出生缺陷的防控现状、进展与挑战

2012年，国家卫生计生委发布的《中国出生缺陷防治报告》指出，我国出生缺陷发生率为5.6%，到目前尚无更新数据报道。

据此推算，每年出生缺陷人口约在90-100万左右，对我国出生缺陷防控工作而言，是非常大的挑战。

且“5.6%”这个数据，无法准确描述发生率的时间曲线，是孕期发生？还是出生后发生？亦或者是在1-3岁的幼儿期发生？

近期，我们进行了一项具有“时间性”的调查，调查覆盖25个省、81家单位近5年的300多万围产儿，调查发现，孕满28周至出生后7天的出生缺陷发生率为2.18%，相较于美国略高。

出生缺陷是指胚胎或胎儿在发育过程中所发生的结构或功能代谢的异常，是导致死胎、胚胎流产、婴幼儿先天畸形和死亡的主要原因。

我们常说的出生缺陷包括出生缺陷的发生和出生两个方面。

几年前，我国结构异常的出生缺陷出生排名前几位的是先天性心脏病、神经管畸形......

但是，最近这项300多万围产儿的调查发现，我国结构异常的出生缺陷疾病谱发生了变化。

排名第一的仍是先天性心脏病，发生率为87.44/万，骨骼发育异常如多指（趾）、并指（趾）等位列第二名，排在第三位出生缺陷为泌尿生殖道畸形，如尿道下裂、隐睾、肾脏畸形等，发生率约30/万。

而无脑儿、脊柱裂等神经管畸形围产儿的出生率显著下降，究其原因，可能为孕期或产前筛查、诊断技术的提高，使得很多神经管畸形在孕期终止，故出生率下降，但其具体发生率，目前没有相关资料。

至于先天性心脏病的出生率至今仍居高位，主要原因为孕期发现先天性心脏病后，极少终止妊娠，因为出生后的患儿可在儿科通过手术矫正，得以继续存活。

关于一些先天性的功能代谢异常性疾病，由于患儿在孕期、产后体表形态无异常，早期也没有明显表现，多伴随其年龄的增长慢慢出现。

因此，并没有列入到这次调查研究中。

一些罕见病如单基因/染色体遗传病，也是威胁人类健康和生存的疾病，常常给家庭和社会带来沉重的负担。

近年来随着产前筛查与诊断技术的不断进步，一些胎儿单基因/染色体遗传病可以在孕期发现，并提前终止妊娠，降低了这类疾病的出生率。比如，通过孕妇外周血胎儿游离DNA检测技术，可发现3种常见胎儿染色体非整倍体异常，即21三体综合征、18三体综合征、13三体综合征（也称为“唐氏综合征”）。

胚胎植入前遗传学检测（preimplantationgenetictesting，PGT）技术近年来发展较快。

约有1/4的出生缺陷为遗传性的出生缺陷，PGT主要就是针对有明确遗传因素的胚胎，使出生缺陷在这一环节“可防可控”。

PGT也被称为第三代试管婴儿，是在体外受精过程中，对具有遗传风险患者的胚胎进行植入前活检和遗传学分析，分析卵母细胞（极体）或胚胎（卵裂期D3或囊胚D5）的DNA，进行HLA分型或确定遗传异常的检测，以选择无相应遗传学疾病的胚胎植入宫腔从而获得正常胎儿的检测方法。

PGT可有效地防止遗传性疾病患儿的出生，是产前诊断的延伸。

目前PGT检测技术可分为染色体结构重排的PGT（PGT-SR）、单基因/单基因缺陷的PGT（PGT-M）及染色体非整倍体的PGT（PGT-A）。

因此，胚胎染色体的数目、结构、基因片段的微缺失/微重复等异常都可以被检测出。

2021年，中国医师协会生殖医学专业委员会、中国医师协会医学遗传医师分会撰写的《单基因病胚胎着床前遗传学检测专家共识》发布。

今年，我和乔杰院士、AlanHandyside教授牵头撰写了国际生殖遗传学会（ISRG）PGT指南。

基于以上共识和指南，临床有了共通的PGT技术应用路径，来更好地、更精准地诊断微量细胞的染色体、基因片段病变。

接下来，我们将继续致力于开辟新的技术，比如，通过培养基游离DNA检测，来减少活检对胚胎细胞的损伤、提高嵌合体检出率等。

无创性胎儿染色体非整倍体检测（NIPT）是目前临床常用的产前筛查技术之

一，是通过采集孕妇外周血，提取游离的来自胎儿的DNA，采用新一代高通量测序结合生物信息学分析，得出胎儿患染色体非整倍体疾病的风险率。NIPT适用于孕12～26+6周（最佳12-22+6）的单胎孕妇。

当NIPT高风险时，要通过产前诊断来确诊，羊膜腔穿刺术（羊穿）是目前胎儿染色体疾病产前诊断的“金标准”，此外，还有绒毛穿刺术或脐带血穿刺术等，都是通过获取胎儿细胞，进行细胞培养和染色体核型分析，来进一步确诊。

在产前筛查技术领域，近年来开发了一种新技术，称为NIPT2.0，运用新一代微芯片技术，采取孕妇静脉血进行胎儿DNA检测，不仅涵盖现有NIPT技术范围，还可以扩展到微缺失、微重复、单基因突变，目前可检测的新发基因突变大约有70多种。

也就是通过孕妇外周血，排除父母基因干扰，即可检测出宫内胎儿的染色体、基因异常情况。

这是一项非常大的产前筛查技术突破，相关研究《胎儿游离DNA无创产前测序检测多种单基因病》发表在今年的NatureMedicine上，《下一代无创产前筛查实现染色体和单基因疾病同步检测》发表在今年的CellDiscovery期刊上。

早期的新生儿疾病筛查，一是听力筛查，二是采集足跟血进行苯丙酮尿症（PKU）、先天性甲状腺功能减低症（CH）、先天性肾上腺皮质增生症（CAH）和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症这四种代谢性疾病的筛查。

现如今通过代谢组学的方法，可进行200～300种甚至400多种中国人常见的代谢性疾病筛查，进而早期发现，早期治疗，使新生儿正常发育、成长。

携带者筛查就是在孕前对父母双方的遗传致病位点进行检测，从正常的夫妇中发现致病变异的携带者，预判生育遗传病患儿的潜在风险。

近年来，在孕前夫妇中进行一些我国常见的单基因疾病携带检测方面，进行了很多尝试，并取得很大进步。比如耳聋，有些正常夫妻双方都携带耳聋致病基因，则其子代就有25%的发病机率。

综上，近年来，我们在出生缺陷领域取得了四个层级的临床进展。

当然，除了临床技术的进展，在公共卫生方面，我们还提倡夫妻双方要从饮食、睡眠、生活环境和压力等方面养成健康的生活方式。

目前，大部分出生缺陷的原因并不明确，因此，对于出生缺陷的防控“任重而道远”。

出生缺陷的发生是遗传因素、环境因素互相作用、互为影响而导致，机制过程十分复杂，并且约70%为非单基因疾病，是多基因或者环境导致。

所以还要继续大大加强在出生缺陷发生原因和机制方面的研究。

目前很多国家开始进行个性化的精准医学，也就是对国内的糖尿病、乳腺癌等疾病人群进行全基因测序，从而得到这类疾病人群的基因组学大数据，期望通过对这些大数据的分析，得到疾病危险因素评分及分层。

虽然相关研究已有雏形，但是面临的困难和挑战非常巨大。

在遗传性出生缺陷方面，对于已知的遗传性疾病可以通过上述的四个预防策略来进行防控。

但是，人类基因不断进化，也不断突变，因此，该如何防止新发有害基因突变止的发生？

怎样尽早识别新发有害基因突变？这也是出生缺陷防控领域面临的重大挑战。

专家简介

黄荷凤院士

中国科学院院士、英国皇家妇产科学院荣誉院士、发展中国家科学院院士、中国医学科学院学部委员，现任复旦大学生殖与发育研究院院长。

复旦大学、浙江大学和上海交通大学讲席和特聘教授，博士生导师，主任医师。

澳大利亚Adelaide大学和香港大学客座教授；

973首席科学家，十二五国家科技支撑计划牵头人，863项目负责人，国家自然科学基金基础科学中心共同PI、重大国际合作项目负责人，国家重点研发计划重点专项负责人。

教育部“生殖遗传”重点实验室主任，上海市胚胎源性疾病重点实验室主任。

中国妇幼保健协会副会长，国际生殖遗传学会（ISRG）创会理事。在NatureMedicine和PNAS等SCI杂志发表论文300余篇，以第一完成人完成国家科技进步奖两项。

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