帕金森病

帕金森病

帕金森病（PD）在临床上是比较常见的锥体外系变性病，过去称为震颤麻痹（shakingpalsy）,常发生在中老年人群中。目前发病原因不是十分清楚，主要临床表现为缓慢进展性的静止性肢体震颤、肌强直、动作迟缓和姿势反射障碍运动。该病的主要表现在某些疾病如脑血管、脑炎、缺氧性脑病、肿瘤、代谢异常和一些遗传变性病发展过程中也会出现，故为区别方便，常称为帕金森综合征或帕金森叠加综合征。随着医学研究的发展，对PD的认识已经有很大的进步。目前发现，具有家族性特征的PD患者呈现出常染色体显性或隐性的特征，至少有5个突变基因PARK1、PARK2、PARK5、PARK6、PARK7被发现。当然遗传因素在散发PD患者中并不起主导作用，但可以提高患者的患病易感性。在环境因素中，研究最多的是1－甲基－4－苯基－1，2，3，5－四氢吡啶（MPTP）、农药除草剂等化学毒物可能造成发病，年龄增加和代谢下降也可能作为发病因素起病。在致病因素的作用下，位于基底节区的多巴胺能神经元内部发生氧化应激、线粒体损伤、钙超载、兴奋性氨基酸毒性、自由基增多等变化，导致了神经元变性和凋亡。这种过程可以比较缓慢，故目前尚无有效手段抑制该病进展。从病理上看，PD主要以基底节区纹状体黑质的萎缩为主，皮质、中脑、蓝斑、迷走神经背核等结构亦有改变。1、临床表现PD的主要临床表现体现在震颤、肌张力增高（强直）、运动迟缓和姿势平衡障碍方面，晚期尚可伴发痴呆出现。症状多从一侧肢体开始，随着病情发展，逐步向其他肢体扩展，不过大部分病人的症状呈不对称性。（1）震颤表现为患肢的主动肌和拮抗肌的有规律交替收缩，频率约为4~6次/秒。受累的肌肉在安静时表现明显，情绪激动时频率加快、幅度加大，睡眠后消失。一般口唇、头颈肢体等部位多见，手指有特征性的微屈前后动作，形同“搓丸样”。早期震颤患者可以用意识短时抑制，到晚期变为持续性，意识无法控制。（2）强直是PD患者又一特征性表现，患者的主动肌和拮抗肌的肌张力均明显增高，导致患者行动困难。由于头颈、躯干、肢体肌肉处在持续紧张状态，常表现出特殊的姿势，如头前倾、弯腰、驼背、双上肢弯曲且无法自然摆动，行走呈小碎步，起步、停步困难，面部表情呆板而僵硬。（3）运动障碍是指PD患者表现为很多随意运动无法进行，如精细动作困难、书写障碍、行动拖拉、转身费力、动作迟缓和平衡失调等。另外，由于植物神经的功能障碍还会出现顽固性便秘、多汗、阳痿、皮脂腺分泌增多、流涎等。（4）抑郁和痴呆在患者中常见，约占30%。表现为思维迟钝，表达困难，思考慢、说话费力而词语空洞。患者情绪经常不稳，以低落为主，对事物缺乏兴趣，不愿与他人主动交流，常有心悸、胸闷、头晕、头痛、失眠、肢体发麻发胀等躯体不适，但一般记忆障碍出现较晚。2、辅助检查PD的诊断主要依赖临床表现，凡有静止性震颤、肌强直、姿势运动障碍3项中主要出现2项即可诊断，辅助检查则是为与其他具有帕金森综合征（如Wilson病、PSP、MSA、Joseph病）等的遗传变性病相鉴别而言。如相对年青患者需要查铜蓝蛋白以排除Wilson病；查MRI、CT是为排除有无脑血管病、肿瘤、炎性脱髓鞘病等；PET或SPECT能反映多巴胺代谢或许对诊断有用，但目前价格昂贵而无法作为常规检查。3、治疗和预后PD目前的治疗还无法做到根治,仅能改善症状、延缓病情发展、提高生活质量。在采用的各种治疗中，药物治疗常为首选，外科立体定向手术、射线照射手术及康复治疗仅为辅助手段，在特定场合下使用。而药物治疗时，又首选能有效提高多巴胺水平的药物，抗乙酰胆碱的药物则作为配合使用。目前最新的治疗理念认为在多巴胺受体还有一定数量时应尽早使用多巴胺类药物，以得到最大的获益。（1）多巴胺能神经药物包含多巴替代剂、多巴胺受体激动剂和多巴胺代谢酶抑制剂等。左旋多巴制剂是临床上常用的替代剂，作用在于弥补黑质和纹状体的多巴胺不足。左旋多巴初始剂量125mgtid,逐渐加至250mgtid。因为造成的胃肠道反应过大，目前已经较少使用，而使用左旋多巴和外周脱羧酶组成的复方制剂如美多巴和息宁。一般从每日半片起始，逐渐加量至良好控制症状为好。长期服用左旋多巴制剂会出现症状波动，1是剂末恶化（endofdeterioration）,2是开关现象（on-offpheomenon）。前者表现为两次服药之间有效间隔时间变短，需要增加服药次数；后者则表现为症状突然减轻（开期）或加重（关期），类似“开关”。出现上述情况就需要缩短给药间隔或联合用药。（2）多巴胺受体激动剂是目前比较广泛使用的药物，其药理机理是通过与受体结合提高对多巴胺的敏感性，既可作为早期治疗的药物也可作为重症患者的联合用药，可以有效解决左旋多巴久用导致的症状波动问题。常用的有麦角类受体激动剂和非麦角类受体激动剂，前者的代表为溴隐亭，始剂量0.625mg，晨服，每3~5天增加0.625mg，至每日7.5~15mg的治疗剂量。培高利特（协良行）作用与溴隐亭相似，且抗PD能力较强，治疗应从0.025mg开始，逐渐增至0.375~1.5mg。但这类药的副反应较大，部分患者会出现心血管毒性、体位性低血压或精神症状，在一定程度上限制了使用范围。后者临床上使用的有吡贝地尔（泰舒达），可以作用于D1和D2受体，25~50mgbid或tid。普拉克索也是多个多巴胺受体的激动剂，受体亲和力排序依次为D3D2D4，可从小剂量开始，平均有效剂量1.5~4.5mg/日，用药3周左右起效。（3）抗胆碱能药物能够抑制乙酰胆碱的作用，提高多巴胺受体的反应能力，对震颤和强直有一定效果。目前临床常用者主要为盐酸苯海索（安坦）1~2mgtid，开马君5~10mgtid，苯甲托品1~2mgtid。这些药服用后的副反应主要有口干、视物模糊、便秘、排尿困难、幻觉、妄想等，对于有青光眼和前列腺肥大者忌用。此外在临床上使用的药物还有抗病毒药金刚烷胺，能促进多巴胺在神经末梢的合成和释放，50~100mgtid；单胺氧化酶B抑制剂司来吉兰（司吉宁）2.5~5mgqd或bid；儿茶酚-氧位-甲基转移酶恩他卡朋（珂丹）100~200mgtid等，越来越得到广泛应用。对于帕金森合并痴呆的治疗，可参考Alzheimer治疗相关药物选用。该病的转归和预后因人而异，大部分患者药物控制良好，病程长达10余年。少数患者进展较快，数年就可丧失生活能力。因此尽早诊断和治疗十分必要。