乳腺癌化疗常用的细胞毒药物（1）

乳腺癌化疗常用的细胞毒药物（1）

乳腺癌化疗常用的细胞毒药物（1）自第1个细胞毒药物氮芥（HN2）应用于乳腺癌治疗之后，化疗药物的开发研制得到不断发展，已经开发出许多对乳腺癌有效的化疗药物。综合文献资料，对乳腺癌较为有效而常用的药物单药有效率为20％～40％，其中CR率5％，中位缓解期4～6个月。单药化疗毒性相对较轻，而且有效者的生存状况与联合化疗有效者大致相当，所以，对年老体弱等不能耐受联合化疗的晚期乳腺癌患者可考虑首选单药化疗。传统上根据药物的来源和作用机制，将化疗药分为烷化剂、抗代谢、抗癌抗生素、植物和杂类5大类。烷化剂含有1或2个烷基，分别称为单功能或双功能烷化剂，所含的烷基可以使DNA、RNA和蛋白质的亲核基因烷化，产生多种生物效应的细胞毒作用。核酸鸟嘌呤等7位氮原子是最易烷化的部位，烷化后导致：①鸟嘌呤发生改变，使得和胸腺嘧啶错误配对；②鸟嘌呤之间联合导致DNA双链交联，使DNA不能复制；③DNA分子解嘌呤使DNA链断裂，结果抑制或杀灭癌细胞。烷化剂类药物属周期非特异性的药物，对增殖周期和非增殖周期内的癌细胞均敏感，具有显著的剂量-效应关系，为骨髓移植支持下的大剂量化疗方案中的首选药物。烷化剂类药物分为氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝基脲类、甲基磺酸酯类及环氧化物类5个亚类。对乳腺癌有效的烷化剂有CTX、HN2、苯丙氨酸氮芥（L-PAM）、TSPA以及卡氮芥（BCNU）等。抗代谢物的化学结构与机体内某些正常代谢物相似，但不具有正常代谢物的功能，以相似的化学结构干扰核酸、蛋白质的生物合成和利用，导致肿瘤细胞死亡。该类药物的作用机制虽不相同，但均系作用于细胞周期中的某一时相，属细胞周期特异性药物。根据其作用机制可分为叶酸抗代谢类、嘧啶抗代谢类和嘌呤抗代谢类3大类。应用于乳腺癌的叶酸抗代谢类主要为甲氨喋呤(MTX)；嘧啶抗代谢类主要为5-氟尿嘧啶（5-FU）及其衍生物，如喃氟啶（FT-207）、氟脲脱氧核苷(5′-DFUR)、优福定(UFT)和卡莫氟(HCFU)等；嘌呤抗代谢类类药物如6-巯基嘌呤（6-MP）目前主要用于治疗白血病，较少用于治疗乳腺癌。抗肿瘤抗生素是微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。抗肿瘤抗生素的研究始于20世纪40年代初，迄今已筛选1500多种，是抗肿瘤新药的主要来源之一。现已有近10种广泛应用于临床，在肿瘤化疗中占据重要地位。抗肿瘤抗生素的作用机制各异，主要作用于遗传信息传递的不同环节，甚至生物大分子本身，从而抑制DNA［如博来霉素（BLM）和链黑霉素（SYN）等］、RNA［如多柔比星（ADM）、柔红霉素（DRN）和放线菌素（Act.D）等］和蛋白质（如嘌呤霉素等）的生物合成。抗肿瘤抗生素大多为周期非特异性抗肿瘤药，临床上具有广泛的抗瘤谱，对多种实体瘤都有一定疗效。用于乳腺癌的治疗主要有ADM、表柔比星（表阿霉素，EPI）、吡柔比星（吡喃啊霉素，THP）、米托蒽醌（MA）和丝裂霉素（MMC）等。抗肿瘤植物药临床用于治疗乳腺癌的药物主要有长春碱类和鬼臼类两种，新近开发的紫杉醇类药物也属于抗肿瘤的植物药。它们共同的作用机制是作用于细胞的微管和微丝系统而抑制细胞的分裂。长春新碱类药物是从夹竹桃长春花中提炼出来的具有抗癌活性的生物碱，在已提取的70多种生物碱中，有抗癌活性的有6种，其中长春新碱（VCR）、长春花碱（VLB）、长春地辛（VDS）和长春瑞滨（诺维本，NVB）均已应用于临床。紫杉类药物提取于紫杉树的树皮，因此得名。是新近开发出来的一类化疗药物，主要作用于细胞的微管及微丝系统阻断细胞的有丝分裂，达到阻止癌细胞分裂的目的。该类药物主要有紫杉醇（PTX）与多西紫杉醇（TXT）两种药物。铂类化合物是重金属抗肿瘤药物，特点是抗肿瘤谱广，活性强。目前临床广泛应用的是顺铂（DDP）与卡铂（CBDCA）。主要的作用机制是药物水解为阳离子水化物，具有烷化剂双功能基团的作用，与细胞内亲核基团结合，主要与DNA上的碱基发生作用，改变其作为正常复制模板的功能，引起DNA复制障碍，抑制肿瘤细胞的分裂增殖。4.1环磷酰胺环磷酰胺（Cycophosphamide，CTX）化学名为N,N-双-（2-氯乙基）N′-丙撑基一磷酸脂二胺，分子式为C7H15Cl2N2O2P，化学结构式见图50-1。CTX是最常用的烷化剂，不但疗效肯定，而且用法灵活，既可口服又可静脉应用。CTX治疗乳腺癌单药疗效为35％～40％，联合化疗方案CMF（CTX＋MTX＋5-FU）有效率为43％～82％，CR9％～23％，缓解期8～11个月。CMF作为4个以下淋巴结阳性、绝经前乳腺癌患者的术后辅助治疗，能明显延长无瘤生存期，常用于这类乳腺癌患者的术后辅助治疗。CTX对乳腺癌的疗效与卵巢的功能有关，对绝经前或绝经后＜1年的乳腺癌患者的有效率为38％，对绝经后患者的有效率为18％。4.1.1药代动力学CTX在体内外无活性，在体内经肝细胞色素P-450氧化、裂环为中间产物醛磷酰胺（alolophosphamide），经血液循环到达肿瘤细胞内，分解出有强大作用的磷酰胺氮芥，与DNA发生烷化，形成交叉联结，影响DNA的功能，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。CTX口服易吸收，约1h后达血浆峰浓度。血浆半衰期4～6.5h，48h内经肾排除50％～70％，其中30％以原形由尿排出，对肾和膀胱有一定的刺激性，代谢产物丙烯醛也有刺激作用。本药在肝脏中分布较多。CTX有明显的量／效关系，提高药物的剂量强度，能明显增加疗效。4.1.2性状及剂型CTX为白色结晶，室温中稳定，易溶于水，但溶解度小，水溶液不稳定，应在溶解后短时间内使用。注射粉剂：100mg，200mg；片剂：50mg（肠溶糖衣片）。4.1.3用法（1）静脉推注或从输液器滴管冲入：单药1次用15～20mg／kg+生理盐水30～40mL静脉推注，也可加5％葡萄糖液200mL静脉滴入，每周1次。联合化疗1次用500～600mg／m2+生理盐水60mL，静脉推注，每周1次，连用2次，休息1～2周重复。（2）口服：2～4mg／（kg·d)，分3次服用，连用10～14d，2～3周重复。4.1.4不良反应（1）骨髓抑制：白细胞、血小板减少，严重时全血细胞减少。该药骨髓抑制的高峰期为用药的第7～14天。（2）胃肠道反应：包括食欲减退、恶心和呕吐。单药常规剂量应用时，消化道反应多数在中等程度以下。（3）出血性膀胱炎：大剂量静脉推注缺乏有效预防措施时，可致膀胱刺激症状、少尿、血尿及蛋白尿，系其代谢产物丙烯醛刺激膀胱所致。长期严重刺激可致膀胱纤维化。（4）其他：脱发是CTX的常见不良反应，发生率大约50％，一般在用药后3～4周出现，停药后可恢复；偶见皮肤色素沉着、中毒性肝炎；长期使用可致无月经、无精子和不育及肺纤维化；大剂量应用可导致心肌炎。CTX化疗与膀胱癌发生有关，有文献报道该药100mg/（m2·d)，口服2～4年，膀胱癌累积危险性在8年为3.5%，12年为10.7%，发生膀胱癌的相对危险性为6.8［10］。4.1.5注意事项①CTX水溶液仅能稳定2～3h，最好现配现用，加热溶解时温度不宜超过60℃。②由于CTX大剂量应用时有明显的不良反应，尤其是非血液学毒性如出血性膀胱炎，大剂量使用时应水化利尿，同时应用尿路保护剂，如美安（美斯钠，Mesna），以预防出血性膀胱炎。如果出现血尿应立即停药。4.2异环磷酰胺异环磷酰胺（Ifosfamide，IFO）商品名有匹服平（国产）、和乐生（Holoxan，进口）等，化学名为（±）N，N′-双-（2-氯乙基）-N′-O-丙撑磷酰二胺，分子式为C7H15Cl2N2O2P。化学结构式如图50-2。图50-2IFO的化学结构式IFO抗瘤谱广，是乳腺癌的二线治疗药物，单药有效率为48％，与EPI或MTX、5-FU联合应用，有效率可达80％。应用时必需同时与美安Mesna并用，以减少对尿路的不良反应。4.2.1药理学IFO的作用机制类似于CTX,静脉滴入很快分布在各组织中。先在肝脏内经酶激活后，变成4-羟异环磷酰胺，再进一步经酶活化，转化成有细胞毒作用的异磷酰胺氮芥，同时产生具有尿路毒性的丙烯醛。异磷酰胺氮芥干扰完整的细胞核中的DNA-RNA交叉链的形成。IFO的代谢活化过程见图50-3。与药物接触后DNA的修复过程可在细胞分裂G1和G2期中检出。血浆半衰期为程序依赖性，一次大剂量用药（3.8～5.0g／m2）的半衰期为16h，而分次小剂量（1.6～2.4g／m2）的半衰期为6.9h。给药72h后，原药以代谢物的形式从尿中排出。图50-3IFO的代谢活化4.2.2性状与剂型IFO为白色结晶或结晶状粉末。溶于水，其水溶液性质稳定。注射粉剂：匹服平，0.5g／瓶和1.0g／瓶；乐生，200mg／瓶、500mg／瓶、1g／瓶及2g／瓶。4.2.3用法（1）单一用药：每次2.5g／m2溶于林格氏液或生理盐水500～1000mL静脉滴入3～4h，d1~d5，21d为1个周期。用上述剂量时必需同时给予尿路保护剂。（2）联合用药：IFO与其他化疗药物联合应用时，剂量应相应减少，1.5～2.0g／m2，静脉滴入，1次/d，连用5d。同时应用美安解毒。4.2.4不良反应（1）出血性膀胱炎：在缺乏有效的尿路保护剂美安时，其为剂量限制性毒性，随美安、水化利尿及分次剂量的应用，出血性膀胱炎显著减轻或消失。美安通过与IFO毒性代谢产物丙烯醛结合，发挥尿路保护作用，不影响IFO的疗效。（2）骨髓抑制：白细胞、血小板减少。尿路保护剂应用后，骨髓抑制已成为其剂量限制性毒性。（3）中枢神经系统毒性：精神错乱、嗜睡、昏睡和表情淡漠，偶有短暂性癫痫发作，停用药物可消失。（4）其他：中等程度的胃肠道反应，包括食欲下降、恶心和呕吐。中等程度的脱发，偶尔发生低钠血症。4.2.5注意事项（1）禁忌证：对IFO过敏、严重骨髓抑制、肝、肾功能不佳、双侧输尿管阻塞或只有一个肾脏的患者应慎用或禁用。（2）尿路保护：应用