器官移植后避孕有什么现状

器官移植后避孕有什么现状

器官移植后，随着下丘脑－性腺轴功能改善，患者性功能和生育能力逐渐恢复，容易出现非意愿妊娠。这会给移植受者、移植物及下一代带来危险。因此，对于育龄期移植受者必须采取避孕措施。有怀孕意愿的移植受者，在达到理想的怀孕状态前，也必须进行避孕。

移植后采用什么样的避孕措施更为合理，如何正确进行避孕，是移植受者亟待解决的重要问题，医务工作者和移植受者必须积极面对。移植后避孕方法如果选择不当，可能造成严重后果。目前，有关移植后避孕的资料不多，本文对器官移植后避孕的国际研究现状作一综述。

一、器官移植与生育能力的改变

心、肺、肝、肾等重要器官功能不全终末期的患者普遍存在下丘脑－垂体－性腺轴功能障碍，卵泡或精子形成障碍，可以表现为各种形式的月经紊乱、性功能低下、不孕不育等并发症。器官移植后，患者下丘脑性腺轴功能逐渐改善。

肾移植后部分受者在移植后1个月月经恢复来潮，多数受者移植后6个月性腺功能恢复正常，育龄女性恢复排卵，少数移植女性也可出现月经紊乱。肝移植的育龄女性首次月经出现在术后1-8个月，术后1个月就有可能怀孕，术后1年内97%月经恢复正常。其它器官移植也有类似的恢复过程。

据统计，有一半以上的移植后妊娠是非意愿妊娠。Lessan-Pezeshki等报道33例移植后妊娠病例中16例为非意愿妊娠，非意愿妊娠占48.5%。最近Guazzelli等报道一组肾移植后妊娠病例，14次妊娠有13次是非意愿妊娠，非意愿妊娠占93%。非意愿妊娠会给移植受者、移植物和胎儿带来很多危险。因此，为了防止移植后非意愿妊娠，在移植前就要强调育龄患者的避孕问题。多数作者建议在移植后出院前就要采取避孕措施。

二、器官移植后的避孕方法选择

1、屏障避孕（BARR）：BARR包括避孕套、阴道隔膜和宫颈帽等，避孕套又有男用、女用之分。其中以男用避孕套使用较多。

WHO报告，男用避孕套第一年在通常使用(typicallyuse)下的避孕失败率（使用失败率）为15%，在连续并正确使用下的避孕失败率（方法失败率）分别为2%。

BARR副作用最少，且能有效预防性传播疾病，没有绝对禁忌症，因而被认为是移植受者最安全的避孕措施。BARR如果不能坚持正确使用，避孕失败率较高，移植受者使用BARR还存在争议。目前一般认为，BARR适于移植术后早期短时间使用或用于预防性传播疾病。

2、雌孕激素复方制剂

（1）复方口服避孕药(COC)：COC含雌激素（如炔雌醇，EE）和孕激素（如炔诺酮）两种成分。目前COC在欧美发达国家使用率占50%左右，我国使用率占2%。COC第一年使用失败率8%,方法失败率0.3%。

COC避孕效果可靠，停药后不影响再次妊娠，已成为世界上应用广泛的避孕方法，移植后避孕也广泛采用。

早年使用的COC每片含EE在50ug以上，容易出现雌激素相关的肿瘤（如乳腺癌、宫颈癌）及血管栓塞性疾病（如静脉血栓、心肌梗塞）等情况。现在使用的COC含EE30-35μg，甚至含EE20μg或15μg，加上孕激素种类的不断改进，副作用明显减少。

COC对移植和非移植器官的影响相似，并无特殊性。COC对移植器官的影响，主要通过影响免疫抑制剂的代谢，影响免疫抑制剂浓度，而发挥作用，可以表现为排斥反应或免疫抑制剂的药物毒性等副作用。

COC是肝脏P-4503A4酶的底物，它可竞争性抑制其它药物经肝脏P-4503A4酶的代谢，因而可增加相应药物的浓度。例如，COC可增加同为P-4503A4酶底物的钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢素、他克莫司）和西罗莫司的浓度。由于各个体代谢的不同，COC浓度变化不一。使用霉酚酸酯等出现腹泻等消化道症状时，COC浓度可能降低。COC也会降低对某些皮质激素的清除，可使泼尼松的血浆浓度增加30%。因此，使用COC时，应密切监测免疫抑制剂血浓度。

按照COC常规用法，在使用避孕激素的21天可能出现免疫抑制剂浓度升高，而在停用避孕药的7天免疫抑制剂的浓度可能降低。

因此，改用长周期COC，能减少COC的周期性停药次数，减少免疫抑制剂浓度的波动次数，降低发生排斥反应和药物毒副作用的风险。

为避免免疫抑制剂药物浓度的波动，最近Sucato等和Waite等提出不间断服用COC方案。

COC与移植受者使用的其它药物也有相互影响。使用肝酶P-4503A4抑制剂如抗真菌药酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等，或其底物如他汀类降脂药等，可增加类固醇避孕药的浓度，增加副作用，必要时可适当减少避孕药剂量或改用极低剂量COC（含15-20μgEE）。

而使用肝酶P-4503A4诱导剂，如抗结核药利福平、利福喷丁等，以及抗癫痫药物苯妥英钠、卡马西平、托吡酯等，可以加速EE和/或黄体酮的清除，降低避孕药的避孕效率。这时可改用低剂量COC（含30-35μgEE）或适当增加COC服用量，必要时可加用其它补救措施(如避孕套)。此时，环孢素、他克莫司和西罗莫司浓度也会相应升高或降低，也要根据浓度调整剂量。

雌激素是一种血栓前因子或高凝因子（prothromboticfactor），能增加肝脏对某些凝血因子（特别是凝血因子Ⅶ、Ⅹ和纤维蛋白原）的合成，有促凝作用。目前使用的低剂量COC的静脉血栓的年发生率约2/10000，约是普通人群的2倍。部分使用COC的患者也可能出现高血压、高血脂和高血糖。因此，移植后有高凝状态或血栓形成倾向，以及难以控制的高血压患者不应使用COC。

心脏移植的患者，移植后2-5年冠状动脉疾病的发生率占40%，出现这些冠状动脉疾病的患者也应禁用COC。移植受者容易出现高血压。WHO认为收缩压≥160mmHg，或舒张压≥100mmHg的高血压是应用COC的禁忌症。但对那些药物控制良好的高血压患者，使用COC的优点多于缺点。

COC在移植受者使用的相关文献不多。

最近Pietrzak等报道26例肾移植女性病例采用低剂量雌激素（EE含量20-35μg）COC方案避孕，无一例怀孕。其中1例应用18个月后出现左下肢深静脉血栓，在停用COC和抗凝治疗后成功治愈。

Jabiry-Zieniewicz等最近报道9例肝移植女性采用极低剂量雌激素（EE含量20μg）COC方案避孕，无一例怀孕，也无一例心血管事件、深静脉血栓、严重头痛等副作用发生。同时，上述研究均显示受者的月经紊乱也得到很好改善，生活质量明显提高。

总之，正如2005年美国移植协会（AST）移植与生殖问题共识会议（ConsensusConferenceonReproductiveIssuesandTransplantation）上McKay等所指出的，尽管资料有限，现在还没有理由认为，移植后在血压控制良好的情况下，使用低剂量COC会造成不良后果。

在注意并发症、药物相互作用以及排除雌激素应用禁忌症的前提下，移植后移植物功能恢复正常6-8月后，可以考虑应用低剂量COC。

（2）复方避孕贴（CP）和复方阴道环（CR）：该两种方法的第一年使用失败率和方法失败率同COC。

目前使用的CP（Evra贴）每周一贴，每帖含0.75mgEE和6mg诺孕曲明（norelgestromin），据测算该贴每天释放20ugEE和150ug诺孕曲明。

CR（Nuva环）每月一环。该环每天释放15ugEE和120ug依托孕烯（etonogestrel）。这两种方法均不经口服给药，因而绕过了肠壁和肝脏的首过代谢途径。根据现有资料，它们的应用指证应同COC。

在移植受者，据Pietrzak等最近报道，10例肾移植育龄女性使用CP18个月，无一例怀孕，无一例静脉血栓或心血管事件等并发症，肾功能稳定，肝功能、血脂、血糖无变化。

Jabiry-Zieniewicz等最近也报道6例肝移植女性采用CP无一例妊娠和并发症。

3、纯孕激素制剂

有雌激素使用禁忌症的患者，可以单纯采用孕激素的避孕方法。

Waite等认为孕激素避孕应是移植受者药物避孕的优先选择。目前孕激素避孕有口服药片、注射剂、皮（下）埋（植）剂、宫内节育器释放系统等几种给药方式。

孕激素对肝脏影响较小，很少影响其它药物代谢。但它也一定程度抑制肝脏P-4503A4酶，故仍需注意免疫抑制剂的药物浓度变化。

（1）纯孕激素药片：其避孕效率同COC。

该避孕方法需每天定时服药，如果不及时服药，容易出现避孕失败。该避孕法可出现不规则阴道出血。对于移植受者，由于不含雌激素，对免疫抑制剂影响较小，也不失为一种选择。

（2）醋酸甲羟孕酮注射剂（DMPA）：DMPA避孕效果好，第一年使用失败率为3%,方法失败率为0.3%。它为缓释、长效制剂，每11至13周给药1次，深受育龄女性欢迎。其副作用小，与常用免疫抑制剂无相互影响。

DMPA在肝脏代谢。对于肝病，过去认为其安全用药指征仅限于肝炎病毒携带者。

2008年WHO根据循证医学资料修订了用药指征，指出肝病（包括肝炎病毒携带者、急性或慢性肝炎、肝硬化代偿期）患者，使用DMPA或其它孕激素制剂是安全的。目前还没有移植受者使用DMPA的相关报道。根据其良好的安全用药记录，肝移植后肝功能正常，使用DMPA应非禁忌。

Scholes等近年报道，该药的使用也与骨矿密度降低相关，许多移植受者在移植前后均存在骨质疏松情况，因此，使用时需加注意，应多运动，并维持充足的钙和维生素D摄入。

DMPA在使用初期（前8个月）容易出现不规则阴道出血，长期使用容易出现闭经。因此，近期想妊娠者不宜采用。

（3）孕激素皮埋剂：目前国际上主要使用的有左炔诺孕酮皮埋剂（Norplant）和依托孕烯皮埋剂（Implanon）。

该法避孕效果确切，两种方法第一年使用失败率和方法失败率均为0.05%。避孕有效期3-5年。它们的安全性和DMPA相似，且均不会造成骨矿丢失。

目前还没有在器官移植中使用孕激素皮埋剂的相关报道，根据它们的长期安全用药记录，在移植受者中使用可能也是安全的。

（4）孕激素宫内节育器释放系统：目前主要使用的是左炔诺孕酮宫内节育器释放系统（LNG-IUS），LNG-IUS结合了孕激素和宫内节育器（IUD）两方面的特点，避孕效果可靠（见下）。

4、宫内节育器：IUD是一种长期、安全、高效、简便、经济、可逆的避孕措施。现在使用的IUD均为活性IUD，主要分含铜IUD和孕激素宫内节育器释放系统两种。

WHO推荐的最有代表性的是TCu-380A和LNG-IUS。该两种方法第一年使用失败率分别为0.8%、0.1%,方法失败率分别为0.6%、0.1%。两种方法有效期分别为10年和5年。目前全世界约1.5亿人使用IUD，我国约1亿人使用，占全球2/3。最近IUD避孕再次受到欧美等发达国家的重视。

对于移植受者，过去一般不主张使用IUD。主要是基于以下两点理由。其一是认为IUD是通过其在子宫内的局部炎症反应发挥避孕作用的。器官移植后由于移植受者长期应用免疫抑制剂，局部炎症反应降低，避孕效率会下降。

其二是认为使用IUD容易出现感染并发症。

但是，最近美国哥伦比亚大学Estes等提出，这种观点是错误的。

研究IUD避孕机理，目前可以肯定的是子宫内局部的异物反应在IUD避孕中起主要作用，有证据表明IUD影响精子功能和精子在宫腔和输卵管中的运动，影响受精卵着床。

此外，含铜IUD的铜离子对精子和受精卵有毒性作用；孕激素宫内节育器释放系统的孕激素可使宫颈粘液变稠、子宫内膜变薄，不利于精子运动和受精卵着床。

Ortiz等最近报道，有证据表明巨噬细胞对精子和受精卵的破坏在IUD避孕中起着最重要的作用。而移植受者使用的免疫抑制剂对巨噬细胞的活化及其功能影响较小。例如，钙调神经磷酸酶抑制剂、抗代谢药、雷帕霉素、达利珠单抗、巴利昔单抗都是通过阻止T细胞的增生、活化发挥作用的。

兔抗人胸腺球蛋白是通过破坏宿主T细胞，CD3单抗（OKT3）是通过直接灭活CD3阳性T细胞，发挥作用的。而皮质类固醇是通过降低炎症介质的产生，并降低可以上调免疫细胞活性的细胞内转录因子的产生来调节免疫应答的。而且，皮质类固醇还可以活化一种前炎症介质――巨噬细胞移动抑制因子（MIF），后者实际上增加巨噬细胞的活性。所以，没有理由认为移植受者使用IUD避孕效率会下降。

虽然1981年Zerner等曾经报道2例肾移植受者采用IUD避孕失败，但此后至今未再有类似报道。

至今也没有移植受者使用IUD增加盆腔和宫颈感染的相关报道。最近一份有关非洲HIV感染女性使用IUD的研究报告，人们可以从中得到启示。

Morrison等对肯尼亚156例HIV阳性和493例HIV阴性女性采用铜IUD避孕进行了前瞻性研究，随访24个月，16/150(10.7%)HIV阳性女性和43/486（8.8%）HIV阴性女性出现感染并发症。

经COX回归分析，两组感染发生率无显着性差异。两组盆腔感染发生率均很低，HIV阳性组3例，HIV阴性组2例，均在门诊治愈。

WHO避孕方法选择的医学标准已将IUD用于HIV感染患者由3类方法（应用的害处大于益处）改为2类（应用的益处大于害处）。

虽然HIV感染的免疫抑制与移植受者的医源性免疫抑制不能完全等同，但也十分相似，均可造成以T细胞免疫功能不足为主的免疫缺陷。

据此，Estes等认为IUD是移植受者最有效的避孕方法之一。

当然，IUD在移植人群中的使用效果及感染并发症还待进一步研究。

IUD几乎不影响其它药物治疗。铜IUD与其它药物无相互影响，不影响免疫抑制剂浓度。

使用LNG-IUS，血液中左炔诺孕酮浓度非常低，使用6个月时只有375pg/L，也不太可能影响抗排斥药物浓度。

WHO不要求在放置IUD前常规筛查淋病和衣原体，但对使用免疫抑制剂的移植受者，筛查和治疗阳性病例应该是有益的。

5、紧急避孕：紧急避孕可以防止无保护措施性交后3-5日内的怀孕。可采用口服大剂量孕激素，或大剂量雌孕激素复方制剂，或孕激素拮抗剂，或采用放置含铜宫内节育器TCu380A等方式。

紧急避孕可以预防75%-85%妊娠[7,10]。

孕激素紧急避孕安全性和有效性高，常优先使用。左炔诺孕酮可采用单次服药（1.5mg）或两次服药（首次0.75mg，12小时后再服0.75mg）两种方法。目前尚无紧急避孕在器官移植中应用的相关报道。鉴于移植受者非意愿妊娠占半数以上，所有性活跃的移植受者都应懂得紧急避孕[7,16]。

6、体外排精：该方法第一年使用失败率为27%,方法失败率为4%。

据Lessan-Pezeshki等报道在33例移植后妊娠病例中有16例是非意愿妊娠，其中15例（92％）是因采用体外排精方法避孕造成的。因此该法失败率高，不可使用。

7、绝育手术：男、女绝育手术第一年使用失败率分别为0.15%、0.5%,方法失败率分别为0.1%、0.5%。

如果移植后不打算生育，患者自身或配偶可行绝育手术。

三、总结

由于移植后生育能力迅速恢复，必须积极重视移植后避孕。

移植后避孕方法选择主要取决于移植受者自身状态，各种避孕方法自身的特点、副作用，使用费用，以及各地宗教文化、法律法规等因素[2-4,7,9-12]。

避孕方法的选择常常十分复杂，应根据具体情况，综合分析利弊，由移植专家、计划生育专家和移植受者共同商讨决定。

理想的避孕方法，不仅要全面衡量该避孕方法可能给移植受者带来的利弊，也要考虑其费用和患者的意愿。移植后避孕方法的选择尚需进一步研究，在实践中不断总结完善。