Simoneopca是什么病
的有关信息介绍如下：
橄榄脑桥小脑萎缩(olivopontocerebellar atrophy,OPCA)是主要累及小脑,脑干和脊髓的进行性神经变性病.有遗传和散发两类,临床有多种类型和变异型,遗传性者由Menzel(1891)首先报告,散发者由Dejerine-Thomas(1900)首报.这两者分别作为遗传型与散发型的代表.过去根据遗传类型,病理改变和临床表现,OPCA分为下列数种类型:① Menzel型,常染色体显性遗传.②Fickler-Winkler型,常染色体隐性遗传.③Schut-Haymaker型,常染色体显性遗传.④伴有视网膜变性,常染色体显性遗传.⑤伴痴呆,眼外肌麻痹,锥体外系体征者,常染色体显性遗传.⑥其他,如伴第5组症状的常染色体隐性遗传和散发病例. [病因和发病机制] 关于OPCA的病因和发病机制,曾有过多种推测和假设.有认为与病毒感染有关；
有提出与代谢缺陷有关；或与基因缺陷有关；与HLA有关等.近年的分子遗传学研究,已对OPCA从基因水平作出了几种分型.常见为SCAl,SCA2,还有SCA7等,其病因和发病机制分述如下: 1.SCAl SCAl基因近5/端的外显子中含有一段不稳定的,高度多态的三核苷酸CAG重复序列,编码一段延长的多聚谷氨酰胺.已有实验表明,野生型和突变型的SCAl基因都能被准确转录,突变型基因在细胞中尤能高度表达,故可排除基因转录,翻译受阻而致病的可能性.SCAl基因编码的蛋白称ataxin-1,估计分子量有87kD,功能未明.目前多认为ataxin-1正是通过这段多聚谷氨酰胺链选择性地与受累神经元中的某些分子相互作用,使神经元易损性增高,从而萎缩,死亡,这就是现常被提及的"功能获得"(gain of function)机制.另一种假说认为神经细胞死亡与异常的细胞凋亡有关.多聚谷氨酰胺链介导的细胞核异常蛋白聚集或包涵小体形成引致细胞死亡.也有报道指SCAl基因产物参与G6PDH(葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)的低聚化和激活过程,或与GAPDH(3-磷酸甘油醛脱氢酶)结合,导致异常能量代谢,如ATP减少,糖酵解增加等,但均未能提出完善的机制.有人发现在小鼠小脑皮质功能趋于成熟的时候及在脊髓发育的某阶段有一过性的SCAl基因的显著表达.小鼠与人的SCAl基因结构相似,二者的ataxin-1蛋白有高度同源性,而小鼠的SCAl基因中没有(CAG)n重复序列,间接提示了正常的SCAl基因产物在小脑及脊髓发育的特定阶段起一定作用.SCAl的CAG重复序列,正常人重复6~36次,SCAl患者重复39~83次,迟发型患者至少重复43次,少年型患者重复59~83次. 检测人体各种组织细胞的(CAG)n发现,在体细胞中,如淋巴细胞,骨骼肌细胞,脑细胞,其CAG重复数是相同的,而在精子细胞中有(CAG)n的明显扩增.这可能为阐明父系遗传与遗传早现的关系提供分子基础.有研究指出,扩增的SCAl等位基因在有丝分裂和减数分裂时极不稳定.有丝分裂的不稳定性可导致体细胞的嵌合现象(mosaicism),正常细胞系与异常细胞系的比例不同,决定临床表现的轻重不同.而减数分裂的不稳定性估计与遗传早现现象有关. 在异常的SCAl等位基因上扩增的CAG重复序列是一段连续的重复序列带,而在≥98%的正常 SCAl等位基因上,有1~3个CAT三核苷酸单位将CAG重复序列间断成两条带,使每段所含CAG重复数≤18.提示了由于SCAl等位基因上的 CAG重复序列中缺失了CAT单位,导致(CAG)n不被中断而产生过度扩增.由此推测(CAG)n扩增的机制可能有:SCAl基因上该外显子中起间断作用的CAT单位发生三联体密码子缺失；
或者 CAT单位发生碱基突变(CAT→CAG). 2.SCA2 基因产物是ataxin-2.分子量约为140kD,在很多组织都有表达,在中枢神经系统尤其是小脑广泛表达.发病也是由于三核苷酸(CAG)n重复突变所致,正常等位基因CAG重复数目为15~31,患者为34~220. 3.SCA7 基因产物是ataxin-7,CAG重复序列位于基因第一个外显子中.正常等位基因含有4~35个CAG重复,异常等位基因含37~200个CAG重复.发病也是由于CAG重复突变导致编码蛋白中的多聚谷氨酰胺链延长,使突变蛋白的活性下降,发生"毒性的获得".SCA7的遗传早现现象比其他类型更明显,CAG重复扩展的等位基因也存在明显的体细胞镶嵌现象.免疫组化研究在SCA7病人脑内检测到神经核内包涵体,后者不仅在神经元严重丢失的部位出现,脑内其他部位甚至未有病变的大脑皮层也可见到,多数人认为这种核内包涵体不是致病的原因,可能为机体的防御作用所致. [病 理] 小脑,脑桥,下橄榄核萎缩,细胞脱失伴胶质增生.小脑Purkinje细胞脱失,颗粒层变厚,小脑上脚和齿状核变性.脊髓后索,橄榄脊髓束,皮质脊髓束及脊髓小脑束变性,Clarke柱细胞和前角细胞脱失.黑质,苍白球外侧部,红核可有不同程度的变性.此外,SCA7可见视网膜周边有大量色素沉着,如撒上胡椒粉样,视乳头苍白. [临床表现] 本病发病年龄从2个月至53岁,平均(28.35±1.18)岁,男女患病人数约1.9:1,亦有报告男女无差别或女性稍多.缓慢起病,逐渐进行性加重,开始觉下肢易倦,走路欠稳,易跌到,双手动作逐渐不灵活,完成精细动作困难,有意向性震颤,辨距不良,构音障碍,上肢肌张力减弱,下肢肌张力减弱或增强.部分病例出现吞咽困难,或有不自主运动如舞蹈样动作,手足徐动,也可出现震颤麻痹综合征.间有舌及面部肌束震颤.部分患者有核上性或核性眼肌麻痹,视神经萎缩,眼球震颤,视网膜色素变性.腱反射亢进或消失,有病理征.也可伴有远端肌萎缩,闪电样痛,深感觉障碍,尿失禁.偶有弓形足,脊柱后侧凸.少数有软腭阵发性痉挛.约20%出现痴呆,部分病人尤其是SCA2具有由于快速扫视功能障碍所致的慢眼球运动,呈凝视状,晚期眼球几乎固定. 通过基因检测,OPCA可分为SCAl,SCA2,SCA7等基因型,各型均有共济失调,SCAl尚有眼肌麻痹,锥体束征,锥体外系征,吞咽困难,周围神经损害,痴呆比其他型多见.SCA2有明显的慢眼球活动,视神经萎缩,也有周围神经损害及痴呆,本型多见于韩国.SCA7主要为视网膜变性,早期多表现为辨色力下降,有少见的黄-蓝色盲,逐渐出现视力减退,小脑性共济失调.还可伴有眼肌麻痹,快速扫视障碍等. [电生理学和影像学检查] 肌电图,体感,脑干,视诱发电位检查对本病的损害部位及程度的确认非常重要.OPCA患者的 MRI主要特点是:脑干及小脑的各直接径线均缩短,脑桥线分别与中脑线及延髓线之比值减少,脑干各径线与第四脑室前后径之比显著缩小,相当一部分患者可见小脑中脚萎缩.头颅CT,MRI检查可见小脑,脑桥萎缩,但MRI对脑干,小脑及颅底形态学改变的显示明显优于CT,故它对OPCA有重要的辅助诊断意义. [诊 断] 诊断主要依据临床表现,即成年后发生的进行性小脑共济失调,可伴有上述各种症状和体征,阳性家族史,影像学检查,诱发电位的异常对诊断有较大价值. 既往对OPCA所采用的基因诊断是连锁分析法,近年则可以直接在DNA水平上鉴定突变基因.由于SCAl,SCA2,SCA7的CAG重复数目在正常人和患者中存在明显差异,没有重叠,可作为基因诊断的标志.目前多采用PCR技术进行基因突变检测.不论是散发病例还是有家族史的病例,都须用基因检测来诊断,即使是散发病例亦有不少患者有(CAG)n扩增现象.此方法亦可用于家系中未发病的"正常者"的症状前诊断及产前诊断.(CAG)n的重复数越大,PCR扩增越难进行. [鉴别诊断] OPCA需与扁平颅底,多发性硬化,慢性酒精中毒,慢性重金属中毒(如锰,汞等),慢性苯妥英钠中毒,副肿瘤综合征等可引起共济失调的疾病鉴别.对遗传型与散发型OPCA的鉴别,如有阳性家族史则不难,否则有较大困难,散发型一般发病年龄更大,病程短,没有或仅有较轻的脊髓症状. [防 治] 本组疾病尚无特效的药物治疗,目前仍为对症治疗. [遗 传 学] 1977年,Jackson等通过连锁分析法确定了其中一型OPCA基因位于第6号染色体的短臂.1988年,Zoghbi经连锁分析发现一些OPCA家系致病基因与6号染色体短臂上HLA位点(6p22~23)相关,称为SCAl.1993年,Orr等通过YAC克隆技术及位置克隆的方法,将SCAl亚型的致病基因定位于第6号染色体短臂两个遗传标记D6S274和 D6S89之间较窄范围之内,并测得SCAl转录本有10660个碱基,编码一个新蛋白,称为ataxin-1.同时,还发现SCAl基因近5/端的外显子中含有一段不稳定的,高度多态的三核苷酸CAG重复序列.国外文献报道SCAl突变率为13%,国内报道为2%. 在Orr等研究的31例SCAl患者(用家系连锁分析及与HLA连锁而定型)中,PCR扩增CAG重复序列显示所有病例在这一位点均是杂合的,与 SCAl的显性遗传规律有关.并发现,不同的患者,即使是同一家系中的不同患者,其(CAG)n重复次数并不一样,而且子代的重复次数明显高于父代,表现出SCAl亚型CAG三核苷酸序列动态突变的特性. (CAG)n动态突变与临床的关系:①患者的发病年龄与三核苷酸重复数呈反比关系.Goldfarb等报道在所检测家系中发病年龄最小的患者是15岁,有最大的CAG重复数(60和72),其父也是患者.发病年龄大于45岁的一组患者CAG重复数在39~45.②父系遗传比母系遗传的重复扩增数多.③有遗传早现现象.④(CAG)n的重复长度与病情轻重及临床表现多样性有某种关系.(CAG)n重复数大的患者发病年龄早,病情重,更多出现延髓麻痹及骨骼肌萎缩. SCA2基因定位于12q14,基因编码蛋白是ataxin-2. SCA7基因定位于3p12~21.1(1995),编码一种892个氨基酸残基的蛋白,名为ataxin-
