睾酮分泌调控的另一个重要途径：骨钙素、G蛋白偶联受体亚型

睾酮分泌调控的另一个重要途径：骨钙素、G蛋白偶联受体亚型

睾酮分泌调控的另一个重要途径：骨钙素、G蛋白偶联受体亚型--睾丸间质细胞男性睾酮分泌的3个途径：HPG与Leydigcell,肾上腺皮质网状带、骨钙素与G蛋白偶联受体与Leydigcell

1、G蛋白偶联受体(G-protein-coupledreceptor，GPCR)与骨钙素：骨钙素是由成骨细胞分泌并能促进骨基质形成的重要蛋白质。在男性生殖系统中，骨钙素水平的高低能影响总睾酮与游离睾酮的水平，骨钙素通过促进睾丸间质细胞内cAMP的生成来发挥作用。GPCR是一个庞大的家族，具有多种亚型，能被生物胺、脂类、神经肽、糖蛋白激素等激活，通过激活的异源三聚体G蛋白来调控细胞内的信号通路，在人体各系统的生理过程中发挥重要的作用。研究发现睾丸间质细胞膜上表达或大量表达的4种GPCR亚型，包括：GPRC6A、PR45、GPRll2、GPRl39，而目前G蛋白偶联受体C族的一种亚型GPRC6A受到较多关注，即GProtein-coupledReceptorclassCgroup６memberA。骨钙素通过结合GPRC6A，后者被激活后调节细胞内cAMP水平与转录因子CREB（即cAMP反应元件结合蛋白，cAMPresponsedementbindingprotein，CREB)的表达，促进关键的固醇类合成酶的表达，最终实现睾酮的合成.

2、GPRC6A：GPRC6A是睾丸Leydigcells上骨钙素特异性结合的受体，它受高浓度的Ca++直接激活或正向调节，又能被大量的基本L-α-氨基酸激活（包括L-精氨酸、L-赖氨酸、L-鸟氨酸）激活；骨钙素浓度与GPRC6A的激活存在正相关关系；研究发现，雄性动物GPRC6A的缺失将导致雄性特征如的退化和功能的减退，如：睾丸重量的减轻，循环睾酮水平的降低等。GPRC6A若表达提升，则能够调节睾丸睾酮Leydigcells的分泌以及精子形成，并且能被骨钙素和(或)类固醇激素激活，GPRC6A也因此成为药物治疗方面的新靶点。

3、骨钙素、GPRC6与维生素D三者是关联的，即骨钙素激活GPRC6一定是有维生素D参与存在的情况下发生的；

4、骨钙素与能量代谢，葡萄糖耐受不良，胰岛素分泌受损有关：如GPRC6A在小鼠的胰腺组织得以表达，骨钙素能激活细胞外信号调节酶(ERK)的活性并促进胰腺分泌胰岛素；敲除掉GPRC6A的小鼠表现出葡萄糖耐受不良，胰岛素分泌受损，雄性特征丧失。

5、骨钙素作用于Leydigcell上的GPRC6激活cAMPCERB而实现睾酮合成分泌，研究发现下丘脑垂体性腺轴之HPG-LH-作用于Leydigcell之LHR，也是激活细胞内cAMPCERB而实现睾酮合成分泌，但是这是两条不同的路径，因为研究发现骨钙素缺乏会出现LH升高，研究认为因为骨钙素促进的睾酮分泌减少对丘脑垂体性腺轴之HPG进行负反馈调节而表现为LH的分泌增加。

6、国外学者Hofer等通过微阵列芯片技术检测结果显示，63个与睾酮合成和维生素D代谢相关基因，均受到体内维生素D调控，这种调控作用主要由维生素受体D/类视黄醇X受体(retinoidXreceptor)激活引发，而调控睾酮合成相关基因，可能是维生素D对睾酮影响的作用机制之一。

7、增龄本身性腺轴功能重塑睾酮缺乏；增龄性腺轴功能重塑睾酮缺乏，骨代谢水平异常，骨钙素水平降低，既而反过来影响睾酮合成分泌；增龄肝脏SHBG水平逐年升高，FT逐年下降；增龄合并代谢综合征，芳香化酶作用增强影响睾酮水平；增龄LH逐年升高对睾丸Leydigcell的正向调节作用增强，因而抑制Leydigcell合成睾酮，而睾酮对下丘脑垂体的负反馈调节刺激作用逐年下降；

8、LH传统认识的主线：包括：自上而下的正向调节：下丘脑(主要在弓状核，内侧视前区，室旁核分泌的GnRH)(垂体门脉系统)→垂体(LH)→作用于Leydigcell之LHR调控睾酮等性激素的合成与分泌；自下而上的负反馈调节：长(环)负反馈调节：LeydigcellT分泌过多时(以及T在脑组织内经芳香化酶作用后的产物E2水平增高时，下丘脑垂体存在AR,ER)→下丘脑(GnRH)垂体(分泌LH/FSH)；短负反馈：垂体(LH/FSH)→下丘脑（GnRH)：超短负反馈：下丘脑之GnRH作用于下丘脑自身细胞减少自身GnRH分泌。

9、关键词：骨钙素、成骨细胞、G蛋白偶联受体与其亚型，钙离子（维生素D）、胰岛素抵抗、性腺轴。这是对中医肾主骨、肾虚理论的重大理论支持！参考文献（2016年贺兴云周任远《内源性雄激素调节的新靶点和新进展》《中华医学杂志》201696卷36期2940-2941），刘继红《男性性腺功能减退症》、吴明章《男性生殖病理学》。HoferD．MonzkerJ,SchwetzV,eta1.TesticularsynthesisandvitaminDaction[J].JclinEndocrinolMetab,2014,99(10)：3766—3773．