揭秘人体健康的第一道防线

揭秘人体健康的第一道防线

——解读2011年诺贝尔生理学或医学奖(转载于健康报） 10月3日，瑞典卡罗琳医学院在斯德哥尔摩宣布，2011年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家布鲁斯·博伊特勒、生于卢森堡的法国籍科学家朱尔斯·霍夫曼以及加拿大科学家拉尔夫·斯坦曼，以表彰他们在免疫学领域取得的革命性研究成果。 免疫系统，是生物抵御外界细菌和其他微生物入侵，维持机体健康的第一道生理屏障。

专家直言，虽然对于很多人而言，免疫学常被理解为一个个晦涩难懂的专业词汇。但在所有医学学科中，免疫学是距离临床最近的学科，虽然不是针对任何一个具体的器官和组织开展研究，但免疫学涉及整个人体、每个细胞，注定会在人类破解生命与疾病之谜的道路上，发挥不可估量的作用。

诺贝尔奖垂青“思想者” “今年的3位获奖者都是免疫学领域备受敬重的学者。在最近15年中，免疫学家还是第一次获此殊荣，上一次还要追溯到1996年澳大利亚的杜赫提和瑞士的辛克纳吉因主要组织相容抗原作用（MHC）研究获奖。”

北京大学医学部免疫学系主任张毓教授说。 在张毓看来，近年来诺贝尔生理学或医学奖往往授予一些重大技术突破，例如试管婴儿技术、基因靶向技术等。今年则出现了可喜的变化，就是把该奖项授予了3位“思想家”。他们有关树突状细胞（DC）以及Toll样受体（TLR）的开拓性工作，使人们对免疫学的一些根本问题有了新的认识。

据介绍，人体免疫系统有两道防线，首先是先天性免疫，它会在人体被病毒、细菌等微生物感染后作出第一反应，通过吞噬、裂解等方式消灭入侵微生物，防止它们进一步侵害。

一旦这道防线被攻破，第二道防线——获得性免疫会立即“进入战斗状态”，通过杀伤细胞、抗体等“精确制导武器”，“集中火力”消灭被感染的细胞和病原体。

斯坦曼被誉为“树突状细胞之父”，其获奖原因是因为他在上世纪70年代第一个发现DC。

DC是目前已知功能最强大的专职抗原递呈细胞，具有强大的活化T细胞能力，在获得性免疫启动中发挥重要的“信使”作用，从而引起一系列反应，制造出抗体和“杀手”细胞等“武器”，杀死被感染的细胞以及“入侵者”。

博伊特勒和霍夫曼则分别在小鼠和果蝇体内发现了天然免疫识别分子——Toll样受体，从而揭开了人体天然免疫系统的启动之谜，为人们认识抗感染免疫机制提出了新的方向。

三者形成合力，就揭示了天然免疫和获得性免疫之间的关联，为感染、炎症性疾病、肿瘤等疾病的预防和治疗提供了新的思路。

诺贝尔奖评奖机构在公布结果后才得知纽约洛克菲勒大学教授拉尔夫·斯坦曼已经于9月30日去世，而此前诺贝尔奖规定不允许追授逝者。诺贝尔基金会在紧急召集会议会商之后，最终决定将今年诺贝尔生理学或医学奖继续留给3天前去世的科学家斯坦曼，这样的情况在诺奖历史上尚属首次。

免疫学研究距离临床并不遥远 很多人将免疫学视为艰涩难懂的基础医学，认为它离实际应用还有很远的距离。因此，不论是树突状细胞，还是Toll受体，此次的获奖内容似乎难以在公众中引起共鸣。

然而，在中国工程院院士、中国医学科学院副院长兼医学免疫学国家重点实验室主任曹雪涛看来，免疫学的研究成果已经渗透到临床的几乎每一个角落，应用免疫学技术和方法研究疾病发病机制以寻找可以应用于诊断、治疗和预防疾病的新方法、新试剂、新药物越来越得到重视。

“通俗来讲，人体免疫系统就像是一个国家的军队，主要作用是防御外敌入侵和维持机体内环境的稳定。但免疫反应可能是双刃剑，不受控制的反应可能会导致自身组织的损伤。因此，免疫学研究的是免疫系统如何发挥作用以及如何受到精确调控。”

张毓告诉记者，越来越多的证据显示，免疫系统异常导致的炎症性反应参与了许多重大疾病，如糖尿病等代谢性疾病、动脉硬化等心血管疾病、阿尔兹海默等神经退行性疾病的发生和发展。 以树突状细胞的发现为例，当前治疗癌症、传染性疾病以及免疫系统紊乱的方法革新，很多都是以此为基础的。其中，DC在抗肿瘤免疫应答中的作用、以DC为基础的免疫治疗等已经成为肿瘤生物治疗的热点之一。

曹雪涛指出，目前已有大量体内、外实验证实，用不同形式的肿瘤抗原体外冲击致敏DC后，可以产生较强的抗肿瘤免疫，并能抑制肿瘤生长和转移。更为重要的是，树突状细胞免疫疗法可在患者体内诱发免疫记忆，使患者体内获得长期的抗瘤效应，防止肿瘤的复发与转移。

据介绍，自1994年起，曹雪涛领衔的研究团队便开始对树突状细胞和天然免疫逐步展开研究。

2002年，该团队提出了以树突状细胞肿瘤疫苗为基础的“序贯性免疫化疗”的概念，其自主研制的国家I类生物制品“抗原致敏的树突状细胞”已获得国家食品药品监督管理局批准，用于治疗晚期（伴有肝转移的）大肠癌肿瘤患者，目前已经完成II期临床试验。

2010年4月，美国FDA批准了全球首个基于DC细胞的肿瘤疫苗Provenge上市，用于晚期尤其是对激素疗法失效的前列腺癌患者治疗。

曹雪涛指出，未来全球免疫学发展趋势之一就是免疫学在临床的应用价值会更为明显，研究的热点包括应用基础免疫学的研究成果阐释肿瘤、感染、移植排斥、自身免疫性疾病等重要疾病的发生机制，特异性预防和治疗措施的建立，新型疫苗的研制和开发、免疫相关生物制品的研制和应用等。

可以预期，基础免疫学与临床免疫学将结合更加紧密，其中，基础免疫学为众多免疫相关性疾病的发生机制和治疗的研究提供理论指导，如HIV疫苗研制、类风湿关节炎的靶向药物治疗等。

另一方面，临床免疫学的实际问题为基础免疫学发展提出了新的需求，如实验性动物模型的建立等。

“山多峰少，亮点不多” 张毓告诉记者，不论是国际著名期刊《细胞》还是《自然》，其早期拓展的子刊都包括免疫学，由此可见免疫学在整个医学科学领域的地位和重要性。然而，当前免疫学发展似乎遭遇了瓶颈。 上世纪50年代，著名免疫学家Burnet提出了克隆选择学说，成为人类认识免疫系统的里程碑。此后，免疫学研究的重心一直围绕免疫系统如何识别“自我”与“非我”进行，甚至此次获得诺奖的研究成果TLR，也总体上被归于这种识别的载体。

然而，随着医学科学发展，这一理论也遇到越来越多的挑战，免疫学呼唤理论上的创新，否则现在做的事基本上是修修补补。

张毓坦言，当前很多免疫学家往往做一些跟风式的研究，一个新的细胞或一个新分子出来后，大家蜂拥而上，很容易只见树木不见林。

“其实免疫系统更富有挑战性的问题在于细胞间的相互作用和整体反应。比如，一个病原体或一种内源危险信号出现后，免疫系统的各种细胞到底是如何反应的，还缺少一个整体的画面。”

谈到目前我国的免疫学发展，曹雪涛指出，从20世纪90年代至今，虽然我国免疫学研究已经取得了长足的进步，例如技术平台、研究队伍、研究方向已逐步完善，但与免疫学学科本身在整个医学与生命科学中的重要性相比，我国免疫学研究在国家科技创新体系，甚至医学与生命科学领域中的地位尚不够凸显，与发达国家免疫学研究水平尚存在较大的差距和不足。

“山多峰少，亮点不多。”曹雪涛以此表达了自己的担忧。

他指出，虽然我国当前免疫学研究内容比较广泛，研究队伍不断扩大，与以往相比在某些研究领域也取得了显著进步并逐步得到国际同行的重视，但总体上仍然缺乏受到国际同行广泛认可的免疫学研究独特性技术体系、突破性学术观点或者原创性免疫学学术思想；缺乏特色系统理论的积累以及能够冲击传统免疫学观点的挑战性工作；

几乎没有开创新的能够让国际同行追踪的研究方向或引领免疫学科发展的新的研究领域，也几乎没有我国学者首先发现的令国际同行追随的“明星免疫分子”或者“明星免疫细胞”。此外，没有在国际免疫学领域受到国际同行公认的领军型的一流免疫学家，没有任何一项在大陆本土完成的研究工作能够写入国际认可的权威性免疫学教科书。

“所以，我们现在呼唤更多像3位获奖科学家一样的思想与技术上的开拓者和领跑者。因为，随着系统医学、转化医学理念的不断深化，围绕临床实践中重大疾病的早期诊断、早期预防和早期治疗这些重要科学问题，开展免疫学创新性研究更加迫切。

一旦人们弄清免疫系统如何识别外界病原体的入侵并启动天然与获得性免疫应答，以及在维持自身免疫耐受等免疫学基本科学问题上有所突破，将会为感染、肿瘤、器官移植排斥、自身免疫性疾病与过敏疾病等人类重大疾病的诊断与防治带来新希望。”曹雪涛说。