血友病a是什么病 血友病a的临床表现是什么

血友病a是什么病 血友病a的临床表现是什么

一、什么是血友病a

血友病a又称抗血友病因子A(antihemophiliafactorA)缺乏症,或抗血友病球蛋白(AHG)缺乏症。

遗传性、先天性因子Ⅷ缺乏症。新近认为血友病甲是由于凝血因子Ⅷ(FⅧ)基因缺乏,致血浆中FⅧ含量不足或功能缺陷,从而引起凝血障碍而出血。

血友病a是典型的X染色体连锁的隐性遗传。其特点是男性发病,女性传递。此病早在2000年前被犹太人所注意,12世纪时在阿拉伯文中有血友病记载,19世纪时由于英国王室人员中出现了血友病甲,并波及了欧洲各王室,被称为王室病。

据美国最新调查显示,血友病a患病率在男性约1/(5000-10000)。总发病率约占存活男婴的1/5000.本病出现程度与血浆FⅧ活性相关,重症型(血浆因子Ⅷ水平<1%)、中症型(1%-5%)、轻症型(5%-25%)分别占美国血友病患者的43%、26%、31%.由于采用FⅧ替代治疗的进展,使患者的生存期从20世纪的11.3年延长至60-70年。

现在美国已初步建立FⅧ基因突变的数据库。二、血友病a的病因和发病机制

血友病a发病的分子机制:可以是基因突变、缺失、插入异常片段、基因重排等。最新资料是:

(1) FⅧ和其基因:FⅧ基因定位于Xq28,距端粒仅1.5Mb,约占X染色体全长的0.1%,由26个外显子和25个内含子组成。

FⅧMRNA长9029bp,编号2351个氨基酸,分子量300KDa的蛋白质。FⅧ生成的来源未完全了解,有报道称在肝、外周血细胞及淋巴细胞均有FⅧ基因表达。

(2) FⅧ内含子22基因倒位:内含子22基因重组是45%重症血友病甲的发病机制。倒位产生的删减蛋白极不稳定,不能积累到一定水平,故患者的FⅧ水平测不出,呈重症型,临床出现重症出血。

此基因突变起源于患者外祖父生殖细胞减数分裂时,由于男性XY染色体大区带的非均一性,减数分裂有利于基因重复序列的私自重组,女性则因为存在第二个X染色体,减数分裂时完全配对,从而不发生上述情况。

但带有这种基因倒位患者的母亲是致病基因的携带者。

(3) FⅧ基因的其它突变:FⅧ基因突变数据库中基因突变的统计资料(至1999年5月止)显示:<1>点突变309例,其中85%为错意突变致单个氨基酸替代;15%为无意突变,产生早熟的终止密码子;<2>mRNA剪接异常38例;<3>大片段(1-210Kb)基因缺失92例;<4>小片段(1-86bp)基因缺失77例;使框架移位。

FⅧ表达丢失;<5>1bp-3.8Kb基因插入28例,致框架移位和临床表现严重。

(4)血友病A遗传规律性:血友病甲是典型的性染色体(X染色体)隐性遗传疾病,病变基因位于X染色体上,男性患者具有一条含突变基因的X染色体,无法正确控制Ⅷ:C(Ⅷ凝血活性)的合成,所产生的因子Ⅷ分子结构异常或含量减少。

三、血友病a的临床表现

1.出血

为本病主要的表现。终身有轻微损伤或手术后长时间出血的倾向。出血程度及发病的早晚与患者血浆中FⅧ活性水平有关。

根据出血轻重与血浆中凝血因子活性的水平,将本病分为4型:

(1)重型

血浆中FⅧ活性<1%,常在2岁以前就出血,在婴儿开始学爬、学走后出现出血症状,甚至结扎脐带时出血不止。

患者出血部位多且严重,常有皮下、肌肉及关节等部位的反复出血,关节内血肿畸形多见。此外,还可见肾脏出血导致血尿、胃肠道出血、腹腔内出血,肺、胸腔、颅内出血少见。

(2)中间型

FⅧ活性为1%～5%,起病在童年时期以后,以皮下及肌肉出血居多,亦有关节出血,但反复次数较少,严重程度也轻于重型。

(3)轻型

FⅧ活性为5%～25%,出血多在青年期,由于运动、拔牙或外科手术后出血不止而被发现,出血轻微,可以正常生活,参加运动,偶尔发生关节血肿。

(4)亚临床型

只有大手术后才发生出血,实验室检查可以证实为本病,FⅧ活性为25%～40%。一般而言,凡出血症状出现越早,病情越重,随年龄的增长,出血症状可逐渐减轻,有时可出现无出血症状的缓解期。

出血可在创伤后数小时或数天后发生,也可在创伤或手术后即渗血不止。

2.出血所导致的压迫症及并发症

出血形成血肿后可导致压迫症状:

(1)周围神经受累 发生率为5%～15%,病人有麻木、剧痛、肌肉萎缩。

(2)上呼吸道梗阻 口腔底部、喉、舌、扁桃体、后咽壁或颈部的严重出血甚为危险可引起窒息。

(3)压迫附近血管 可发生组织坏死。四、血友病a的治疗方法

1.局部止血治疗

伤口小者局部加压5min以上;伤口大者,用纱布或棉球蘸正常人血浆或凝血酶、肾上腺素等敷于伤口,加压包扎。国外有人配制止血剂内含冷沉淀5ml、氨基己酸750mg、凝血酶50U于生理盐水中,当口腔、皮肤、包皮损伤部位出血时,可外用止血,疗效较好。

关节腔内出血时应减少活动,局部冷敷,当肿胀不再继续加重时改为热敷。

2.替代疗法

是治疗血友病的有效方法,目的是将患者血浆因子水平提高到止血水平。当FⅧ:C水平达正常人的3%～5%时,患者一般不会有自发性出血,外伤或手术时才出血;但重型患者,出血频繁,需替代治疗。

(1)输血浆

为轻型血友病A、B的首选治疗方法。但由于用量过多易致血容量过大,其应用受到限制。

(2)冷沉淀物

冰冻(-20℃)冷沉淀制剂中,每袋含因子Ⅷ的活性平均为100U,可使体内因子Ⅷ的血浆浓度提高到正常的50%以上。

具有效力大而容量小的优点。室温下放置1h,活性丧失50%,冷冻干燥存于-20℃以下可保存25d以上。适用于轻型和中型患者。

(3)因子Ⅷ、Ⅸ浓缩剂

为冻干制品,每单位因子Ⅷ、Ⅸ活性相当于1ml正常人新鲜血浆内平均的活性。每瓶内含200U,每千克体重注入1U的因子Ⅷ,可使体内Ⅷ因子的活性升高2%,但注入每1U因子Ⅸ仅提高活性0.5%～1%。

因子Ⅷ及Ⅸ在循环中的半衰期短,必须每12h补充1次,以维持较高因子水平,控制出血。

(4)凝血酶原复合物(PPSB)

每瓶200U,相当于200ml血浆中含有因子Ⅸ,适用于血友病B。

(5)重组FⅧ的替代治疗

优点是不受病毒污染,药代动力学试验表明其与血浆FⅧ的生物半寿期极其相似,从1987年始,已试用于临床,与血浆FⅧ作用相同,亦无明显的毒副作用。

3. DDAVP(1-去氨基-8-右旋-精氨酸加压素)

一种人工合成的抗利尿激素衍生物,有抗利尿及增加血浆因子Ⅷ水平的作用,静脉注射后可使Ⅷ:C及ⅧR:Ag增加2～3倍。

适用于轻型血友病和血友病传递者。

4.替代治疗的不良反应

(1)肝炎

见于40%～50%经常使用血制品者,转氨酶可持续升高,肝功能异常占50%以上,尤其是儿童患者;现用干扰素γ治疗丙型肝炎300万U,3/周,共6个月。

(2)溶血

FⅧ浓缩剂制备于大量混合血浆中,不同程度上存在IgM和IgG型抗A、抗B同种凝集素,大量接受FⅧ浓缩剂治疗的患者,常发生溶血反应,程度与剂量有关;血友病患者多次输血,血清中结合珠蛋白降低,此与患者体内存在的慢性亚临床型溶血有关。

(3)获得性免疫缺陷病(艾滋病,AIDS)

是近年来普遍受到重视的一种严重并发症,返期死亡率40%,远期可达100%。将血浆制品加热处理可将HIV病毒杀灭,减少因输注血浆所致的AIDS病。

5.血友病患者外科手术问题

即使系拔牙等小手术,也应尽量避免。随着因子Ⅷ等制剂的应用,如手术过程有充分准备,危险性已大为减少。术前应充分估计凝血因子缺乏程度,手术中补充达到需要止血的浓度,替代疗法必须维持到创口完全愈合。

6.基因治疗

正在研究中,动物试验中取得初步成功。